Зоуи Дешанель родилась в Лос-Анджелесе в 1980 году в семье номинировавшегося на «Оскар» оператора и режиссёра Калеба Дешанеля и актрисы Мэри Джо Уэйр. 
Девушку назвали в честь Зоуи Гласса — героя повести Джерома Сэлинджера «Фрэнни и Зоуи». 
Дешанель жила в Лос-Анджелесе, но большую часть детства провела в разъездах, потому что её отец снимал фильмы на натуре; позже она говорила, что «ненавидела все разъезды… Я очень рада сейчас, что у меня есть опыт, но в то время я чувствовала себя несчастной из-за расставания с друзьями в Лос-Анджелесе и переездов в места, где не было моей любимой еды и привычных вещей». 
Она училась в частной подготовительной школе в Санта - Монике (в Калифорнии), где познакомилась с будущими коллегами Джейком Джилленхолом и Кейт Хадсон . В школе она занималась пением, планируя продолжить карьеру в музыкальном театре. Зоуи поступила в Северо - Западный университет, но покинула его через семь месяцев ради кинокарьеры.



Кинокарьера:

Дешанель сыграла гостевую роль в сериале «Салон Вероники» (1998), после чего дебютировала в кино в 1999 году в комедии «Доктор Мамфорд». Позднее в том же году она снялась (без пения) в клипе «She’s Got Issues» группы The Offspring. В своём ​​втором фильме «Почти знаменит» (2000) — Дешанель сыграла Аниту Миллер, проблемную старшую сестру главного героя. Фильм получил похвалу критиков, но не имел кассового успеха. Она также снялась в клипе «Idiot Boyfriend» Джимми Фэллона.

Зоуи сыграла ряд второстепенных ролей в таких фильмах, как «Маниакальный» (2001) , «Хорошая девочка» (2002) , «Покинутая» (2002), «Большие неприятности» (2002). В конце 2002 года издание The New York Times  писало о Дешанель как об «одной из самых востребованных голливудских молодых звёзд», а издание Los Angeles Times  писало в начале 2003 года, что Зоуи стала узнаваемой благодаря своей «невозмутимой, сардонической и выделяющейся игре» лучшей подруги главного героя («Почти знаменит»).В 2002 году Дешанель также снялась в ситкоме «Фрейзьер», сыграв роль Джен, неподконтрольной кузины Роз, в эпизоде «Kissing Cousin» 10-го сезона. В том же году она появилась в фильме «Крутой парень», как Нора, гитарист в группе главного героя.
После отказа от нескольких второстепенных ролей Дешанель сыграла свою первую главную роль в фильме «Все настоящие девушки» (2003). Её исполнение роли Ноэль, сексуально любопытной 18-летней девственницы, у которой меняющий её жизнь роман с бесцельным 22-летним парнем, получило похвалу критиков, и она была номинирована на премию «Независимый дух» за лучшую женскую роль. Позднее в 2003 году Дешанель снялась в комедии «Эльф», сыграв роль невозмутимой сотрудницы универмага.
В 2004 году Дешанель снялась в фильме «Безумные похороны», а в 2005 году сыграла роль Триллиан в экранизации научно-фантастического романа «Автостопом по галактике». Также в 2005 году она сыграла главную героиню Риз Холден в фильме «Проживая зиму». В 2006 году Дешанель сыграла роль невротической соседки  в фильме «Любовь и прочие неприятности» (2006). С 2006 по 2007 год она появилась в четырёх эпизодах сериала «Дурман», исполнив роль Кэт, причудливой бывшей девушки Энди Ботвина.
В сентябре 2006 года стало известно, что Дешанель сыграет певицу 1960-х годов Дженис Джоплин в фильме «Евангелие от Дженис» Пенелопы Сфирис. Начало съёмок фильма было назначено на 2006 год, но затем он был отложен на неопределённый срок; позднее выпуск фильма назначили на 2012 год, однако в 2011 году от проекта отказались. Дешанель выразила разочарование по этому поводу, отметив, что три года работала над имитацией певческого голоса Джоплин.
В 2007 году Дешанель появилась в фильме «Мост в Терабитию», в котором она сыграла причудливую учительницу музыки Джесси, и в анимационной кинокартине «Лови волну!», в которой она озвучила пингвиниху Лэни Аликаи. В том же году она сыграла Ди Джи — главную героиню в минисериале «Заколдованное королевство». Также Зоуи озвучила детскую книгу «Players in Pigtails».
В апреле 2008 года она озвучила в мультсериале «Симпсоны» роль Мэри, а в июне снялась в экологическом триллере «Явление». Также в 2008 году актриса снялась в фильме «Гигантик» и в комедии «Всегда говори  „ Да“».
В 2009 году Дешанель снялась в комедийной мелодраме «500 дней лета». Этот фильм о развитии и конце отношений получил широкую похвалу и номинировался на премию «Золотой глобус» как лучший фильм. В том же году Дешанель исполнила гостевую роль в рождественском эпизоде сериала «Кости». Впервые снявшись вместе со своей сестрой Эмили, Зоуи сыграла Маргарет Уайтселл, дальнюю родственницу доктора Темперанс Бреннан (Эмили).
В 2011 году Дешанель сыграла Белладонну в фэнтезийной комедии «Храбрые перцем» 
С сентября 2011 года она играет главную роль в сериале «Новенькая».

Музыкальная карьера:

Фильм «Крутой парень» (2002) стал первым из фильмов Дешанель, в котором она спела на экране. В фильме «Эльф» она поёт песню «Baby, It’s Cold Outside». Её фортепианное произведение «Bittersuite» было использовано в фильме «Проживая зиму» (2004). В самом фильме Зоуи также исполнила песню «My Bonnie Lies over the Ocean». В телемюзикле «Однажды на матрасе» (2005) Дешанель исполнила песни «An Opening for a Princess», «In a Little While», «Normandy» и «Yesterday I Loved You», в фильме «Как трусливый Роберт Форд убил Джесси Джеймса» (2007) — старую кабаре-песню «A Bird in a Gilded Cage», а в короткометражном фильме «В бреду» — песню «Hello, Dolly!». В фильме «Мост в Терабитию» (2007) Дешанель вместе со школьниками спела песни «Someday» и «Why Can’t We Be Friends?».
В фильме «Всегда говори  „ Да“» (2008) Зоуи исполнила несколько песен в фильме и в саундтреке к фильму, а также в роли певицы вымышленной группы «Munchausen by Proxy» спела песни «Uh-Huh» и «Sweet Ballad» вместе с сан-францисской электро-соул-панк-группой Von Iva.
В фильме «500 дней лета» (2009) Дешанель спела в дуэте She & Him кавер песни «Please, Please, Please, Let Me Get What I Want», который также был включен в саундтрек фильма. Также она исполнила кавер песни «Sugar Town» . Кроме того, режиссёр «500 дней лета» Марк Уэбб режиссировал клип Дешанель и Гордона-Левитта «Bank Dance» с песней She & Him «Why Do You Let Me Stay Here?».
Дешанель спела песню «The Greatest Most Beautiful Love Song in All the Land» вместе с Джеймсом Франко в фильме «Храбрые перцем» (2011). Она также исполнила ряд песен вместе с Мэттом Уордом для саундтрека мультфильма «Медвежонок Винни и его друзья» (2011). Дешанель написала и исполнила главную песню  своего нынешнего сериала «Новенькая».


В 2001 году Дешанель сформировала номер джаз-кабаре «If All the Stars Were Pretty Babies» с актрисой Самантой Шелтон. Пара выступала в Лос-Анджелесе.
В марте 2007 года Дешанель приняла участие в записи песен «Slowly» и «Ask Her to Dance» для альбома Nighttiming группы Coconut Records.
В мае 2007 года Мэтт Уорд, который ранее выступал с Дешанель на сцене, сообщил, что уже заканчивает работу над её дебютным альбомом, в который будут представлены песни, написанные Дешанель и спродюсированные им. Fox сообщил, что Дешанель и Уорд записываются под псевдонимом «She & Him». Их первый альбом, под названием Volume One, был выпущен Merge Records 18 марта 2008 года.
23 марта 2010 года был выпущен их второй альбом, Volume Two. Весной 2010 года дуэт She & Him отправился на гастроли по США и Европе в поддержку альбома.
Дешанель и Уорд принимали участие в записи альбома The Place We Ran From сайд-проекта Tired Pony члена группы Snow Patrol  Гэри Лайтбоди в 2010 году. Зоуи участвовала в записи песен «Get On the Road» и «Point Me at Lost Islands», в то время как Уорд — песен «Held in the Arms of Your Words» и «That Silver Necklace».
В 2009 году Дешанель записала песню «The Fabric of My Life» для рекламной кампании организации Cotton Incorporated. Дешанель также записала кавер песни «It’s So Easy»  для трибьют-альбома Listen to Me: Buddy Holly, выпущенного 6 сентября 2011 года. До этого дуэт  «She & Him» записал песню «Oh Boy» для альбома-сборника Rave On Buddy Holly, вышедшего в июне 2011 года.
25 октября 2011 года Merge Records выпустил 12-песенный рождественский альбом  «She & Him» — A Very She & Him Christmas.
Третий студийный альбом группы вышел в 2013 году под названием Volume 3.



Личная жизнь:

В декабре 2008 года Дешанель обручилась с музыкантом Беном Гиббардом, вокалистом групп «The Postal Service»   и  «Death Cab for Cutie» Они поженились 19 сентября 2009 года недалеко от Сиэтла (штат Вашингтон).
1 ноября 2011 года после двух лет брака они объявили о разрыве и 27 декабря 2011 года Зоуи подала на развод, сославшись на непримиримые разногласия.
Развод был завершён 12 декабря 2012 года. 
Сейчас актриса состоит в отношениях со сценаристом Джейми Линденом.