Наталия Мариса Орейро Иглесиас Поххио Бурие родилась 19 мая 1977 г в Монтевидео, Уругвай.
Её мать, Мабель Орейро, работала раньше парикмахером (сейчас домохозяйка);
отец, Карлос Орейро, в настоящее время занимается коммерцией.
Старшая сестра Адриана владеет магазином одежды.

Когда Наталии было 8 лет, она начала учиться актёрскому мастерству. В 12 начала сниматься в уругвайской рекламе. В 14 была выбрана главной помощницей в шоу Шуши (Xuxa — знаменитая бразильская певица и телеведущая), из многих претендентов из других стран, и таким образом, она сопровождала Шушу в её путешествиях и представляла её на особых событиях.
В 16 лет Наталия отправилась в Буэнос-Айрес, чтобы принять участие в кастингах на роли в сериалах. Победить на кастингах ей удалось не сразу, но в конце концов она сделала это: на одном из них ей досталась роль статистки в фильме «Непокорное сердце», где она познакомилась с Пабло Эчарри (Pablo Echarri).
После этого у Наталии была маленькая роль в сериале «Нежная Ана» и одна из главных ролей в сериале «Модели 90-60-90». Но настоящий успех и слава пришли к актрисе благодаря съемкам в сериале «Богатые и знаменитые», где её партнёром был Диего Рамос.
После этой съёмки, Наталия в начале 1998 года пошла работать в TeLeFe (Теле вера, доверие), где Густаво Янкелевич предложил ей главную роль в картине «Аргентинец в Нью-Йорке». Фильм имел большой успех. В это же время и при поддержке Янкелевича Наталия выпускает свой первый сольный диск Natalia Oreiro. Диск поступает в продажу в Аргентине 28 января 1999 года, а 10 февраля 1999 года, выходит и его международная версия. Благодаря таким синглам как Cambio dolor и Me muero de Amor, Наталия стала ещё более известна, а сам диск вскоре стал золотым. В Аргентине диск был продан тиражом в 750 000 копий, еще около 1 миллиона копий было продано в странах Латинской Америки и в Восточной Европе.
Следующая роль, которая досталась Наталии на TeLeFe — роль Милагрос/Чолито в сериале «Дикий ангел», съёмки которого начались в ноябре 1998 года. По словам актрисы, она сама принимала активное участие в создании образа Милагрос, придумывала сценарий. Именно эта роль принесла актрисе славу и любовь многочисленных фанатов по всему миру. К тому же сериал «Дикий ангел» победил на конкурсе Viva 2000 в Израиле.
Закончив съемки в «Диком Ангеле» в августе 1999 года, Наталия в декабре 1999 года приступает к записи второго диска. Альбом Tu Veneno («Твой Яд»), выходит в Аргентине в августе 2000 года. Международная версия альбома увидела свет 19 сентября 2000 года. Благодаря таким успешным синглам как Tu Veneno, Rio de Plata и Como te Olvido, продажа диска перевалила за 2 миллиона копий и это стало ещё одним достижением уругвайской красавицы.
В начале октября 2000 года, после 6 лет близких отношений Наталия пережила тяжелый разрыв с Пабло Эчарри. Тем не менее, она даёт в это время большое количество концертов и постоянно находится в разъездах. 29 января 2001 года Наталия отправляется в своё первое крупное гастрольное турне. Певица даёт концерты в Аргентине, Уругвае, Чили, Колумбии, Венесуэле, на Пуэрто-Рико, в США, Испании, Польше, Венгрии, Греции, Болгарии, в Турции и, наконец, в России, выступление в которой проходит в Кремлевском Концертном Зале. В одном из концертных туров она снимается в клипе к песне Como te Olvido. Певица сняла его в замке Дракулы, одетая в шикарное средневековое платье.
В ноябре 2001 года Наталия Орейро познакомилась с 44-летним лидером рок-группы Dividios Рикардо Мольо, а в начале 2002 года они сыграли свадьбу. Супруги обменялись татуировками на безымянном пальце и поклялись друг другу в вечной любви. По словам Наталии, Рикардо вывел её из страшной депрессии и научил её заново радоваться каждому дню.
В 2002 году Наталия снимается в сериале «Качорра» вместе с Пабло Раго.
 Осенью 2002 года у Наталии выходит третий сольный альбом Turmalina. Продажа диска достигла 1,5 миллиона копий.
 В январе 2003 года Наталия снова отправляется в мировое турне и даёт концерты в 14 странах мира, в том числе в России и Беларуси. На всех концертах у Наталии был аншлаг. Спустя 2 года, в конце апреля 2005 года, Наталия снова приезжает в Россию для съёмок в 16-серийном фильме «В ритме танго».
В мае 2005 года Наталия также принимает участие в благотворительной акции «Золотое сердце». На церемонии Наталия исполняет песню Alas de Libertad в прекрасном красном платье от Диора и покоряет публику своей сексапильностью, шармом и талантом.
В начале февраля 2006 года Наталия начинает сниматься в сериале «Ты — моя жизнь», где её партнером снова становится Факундо Арана. Съемки должны были закончиться еще в августе, но завершились лишь в начале 2007 года.
Работа в сериале отложила запись 4-го сольного альбома Наталии, и дата его выхода была намечена на июль 2010 года, однако позже Орейро отказалась от работы над диском. В интервью, которое было опубликовано журналом Gente в ноябре 2008 года, Наталия рассказала о том, что ее муж, Рикардо Мольо, предлагает ей записать диск с саундтреками к сериалам («Желание», «Ты моя жизнь», «Аманда О», …)
С 2005 года Наталия Орейро придерживается молочно-вегетарианской диеты. 
Наталия — большой любитель футбола — в сериалах с её участием часто появляются футбольные мячи, с которыми актриса жонглирует и играет; с самого детства она болеет за футбольный клуб «Рампла Хуниорс» из Монтевидео; перед чемпионатом мира 2002 года она была выбрана «крёстной мамой» сборной Уругвая, также симпатизирует сборной Аргентины.
В 2010 году Наталия Орейро начала процедуру получения аргентинского гражданства (наряду с уругвайским и испанским). По её словам, «Я хочу стать аргентинской гражданкой, потому что эта страна для меня стала всем… Я придерживаюсь левых политических взглядов, и голосую в Уругвае. Но скоро я смогу голосовать и здесь, в Аргентине. Это очень важно для меня» 
9 сентября 2011 года было объявлено о том, что Наталия Орейро стала Послом доброй воли в регионе Ла-Платы, то есть в Аргентине и Уругвае. 
На своём официальном сайте Наталия Орейро 14 июля 2011 года сделала заявление о том, что ждёт ребёнка. 
 15 августа в гостях у Сусаны Хименес Орейро сказала, что у неё будет мальчик, и что с октября хочет сделать перерыв в своей карьере, после чего возможно вернется на ТВ с новым сериалом. 
26 января 2012 года Наталия Орейро в одной из клиник Буэнос-Айреса родила мальчика весом 3 кг 474 г. Ребёнку дали имя Мерлин.