Мишель Родригес родилась 12 июля 1978 года в штате Техас. Отец-пуэрториканец Рафаэль Родригес (умер в 1997), мать Кармен Милади Пэйред, уроженка Доминиканской Республики; её родители развелись в 1986 году. Она выросла c очень религиозной бабушкой и десятью братьями и сеcтрами, причем некоторых она никогда не встречала. 
 
Родригес переехала в Доминиканскую республику со своей матерью, когда ей было 8 лет, и жила в Пуэрто-Рико; когда ей исполнилось 11, они поселились в Нью-Джерси. Мишель бросила среднюю школу в 17 лет (после того, как была выгнана из 6 различных школ). 

Пыталась добиться карьеры в шоу-бизнесе, снимаясь в массовке, пока однажды не увидела объявление об открытом кастинге на низко бюджетный независимый фильм «Женский бой». Мишель обошла других 350 кандидатов на роль в фильме, и была отобрана на роль Дианы Газмен, обеспокоенной своими несчастьями и сделавшей выбор направлять свою агрессию на тренировки по боксу. Это было её первое прослушивание. Фильм вышел в 2000 году, и игру Родригес заметили как критики, так и публика. 
 
Впоследствии она получила примечательные роли в других удачных фильмах, включая «Форсаж» и «Обитель зла». В 2002 году она получила 34 место в списке 100 самых сексуальных женщин по версии журнала Maxim. 
В 2004 Родригес приняла участие в озвучке игры Halo 2. Также в настоящее время озвучивает Лиз Рикарро в сериале IGPX канала Cartoon Network. В 2005 и 2006 сыграла роль жёсткого полицейского Анны Лусии Кортес в телесериале «Остаться в живых» во втором сезоне. Сообщают, что её персонаж был убит из-за разногласия с создателями, хотя сама Родригес настаивает, что по сценарию её персонажа должны были убить ещё с самого начала. Родригес недавно завершила участие в съёмках фильма ужасов «Свора». 
На съемках фильма Форсаж у Родригес был роман с Вином Дизелем. Однако периодически возникали вопросы о её сексуальной ориентации; она заявляла, что не лесбиянка, хотя активно поддерживала права гомосексуалистов. Мишель любит кататься на коньках и играет на пианино. Её можно увидеть в различных клубах на западе Голливуда.